 論文標題: Azetidines with All-Carbon Quaternary Centers: Merging Relay Catalysis with Strain Release Functionalization  於2023年8月17日發表於《JACS》: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.3c06710　　  作者名單: 許哲銘(第一作者)、林衡柏、侯欣志、凡妮莎、石真魁、施尼諾、蔡郁萱、蔡宗男、湛政霖、廖軒宏老師(通訊作者) 　　四元氮雜環-吖丁啶(Azetidine)是目前藥物設計領域中最具有潛力的結構之一，其剛性的骨架能夠有效地改善藥物分子的結構穩定度與代謝穩定度。近年來，許多研究試圖以吖丁啶取代原先分子的特定結構，以改善藥物的活性與動力學表現。然而，傳統有機合成吖丁啶的反應條件不僅苛刻且選擇性不佳，使得化學家難以在藥物的全合成策略中完成吖丁啶的建構。因此，許多以吖丁啶為主結構的候選藥物無法被合成，造成吖丁啶在藥物設計的潛力受到限制。 　　為了克服這項合成難題，廖軒宏教授的研究團隊設計一項新型的催化策略。這項方法以單一溴化鎳催化試劑同時提供鎳金屬、溴陰離子兩種催化試劑，實現極性-自由基接力的合成策略。首先，溴陰離子對1-氮雜雙環[1.1.0]丁烷(1-azabicyclo[1.1.0]butane, ABB)進行環張力的釋放，將結構轉換成具有氧化還原活性的形式(Redox-active species)，接著透過鎳金屬進行單電子還原(Single Electron Transfer, SET)，產生自由基中間體。最後，將自由基中間體再次引入鎳金屬催化劑，與硼酸試劑進行鈴木-宮浦耦合反應(Suzuki-Miyaura Cross-Coupling)，完成具有全碳季碳中心的吖丁啶。 　　這項策略不僅具有良好的官能基耐受性，在藥物分子修飾方面也具有高度的化學選擇性。除此之外，我們從文獻中選取兩種藥物分子，並以吖丁啶取代原先藥物結構的吡啶。其中主要的吖丁啶結構可以透過我們的策略進行克級的製備，並經由一系列的後修飾策略，成功地合成新的生物電子等排體(Bioisostere)。我們相信這項操作簡便、成本效益高的合成策略將進一步提高吖丁啶在藥物設計中的潛力，並有助於藥物的創新和發展。