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恭賀本系廖軒宏副教授研究團隊開發新型”接力”催化模式製備含有全碳季碳中心的吖丁啶藥物分子結構榮登國際知名期刊 《JACS》

 論文標題: Azetidines with All-Carbon Quaternary Centers: Merging Relay Catalysis with Strain Release Functionalization  於2023年8月17日發表於《JACS》: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.3c06710    作者名單: 許哲銘(第一作者)、林衡柏、侯欣志、凡妮莎、石真魁、施尼諾、蔡郁萱、蔡宗男、湛政霖、廖軒宏老師(通訊作者)   四元氮雜環-吖丁啶(Azetidine)是目前藥物設計領域中最具有潛力的結構之一,其剛性的骨架能夠有效地改善藥物分子的結構穩定度與代謝穩定度。近年來,許多研究試圖以吖丁啶取代原先分子的特定結構,以改善藥物的活性與動力學表現。然而,傳統有機合成吖丁啶的反應條件不僅苛刻且選擇性不佳,使得化學家難以在藥物的全合成策略中完成吖丁啶的建構。因此,許多以吖丁啶為主結構的候選藥物無法被合成,造成吖丁啶在藥物設計的潛力受到限制。   為了克服這項合成難題,廖軒宏教授的研究團隊設計一項新型的催化策略。這項方法以單一溴化鎳催化試劑同時提供鎳金屬、溴陰離子兩種催化試劑,實現極性-自由基接力的合成策略。首先,溴陰離子對1-氮雜雙環[1.1.0]丁烷(1-azabicyclo[1.1.0]butane, ABB)進行環張力的釋放,將結構轉換成具有氧化還原活性的形式(Redox-active species),接著透過鎳金屬進行單電子還原(Single Electron Transfer, SET),產生自由基中間體。最後,將自由基中間體再次引入鎳金屬催化劑,與硼酸試劑進行鈴木-宮浦耦合反應(Suzuki-Miyaura Cross-Coupling),完成具有全碳季碳中心的吖丁啶。   這項策略不僅具有良好的官能基耐受性,在藥物分子修飾方面也具有高度的化學選擇性。除此之外,我們從文獻中選取兩種藥物分子,並以吖丁啶取代原先藥物結構的吡啶。其中主要的吖丁啶結構可以透過我們的策略進行克級的製備,並經由一系列的後修飾策略,成功地合成新的生物電子等排體(Bioisostere)。我們相信這項操作簡便、成本效益高的合成策略將進一步提高吖丁啶在藥物設計中的潛力,並有助於藥物的創新和發展。